Miejsce w ChPL

ChPL Filgrastim Hexal [2012.12.10]

ChPL Filgrastim Hexal [2013.11.15]

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Mobilizacja PBPC

W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek PBPC zalecana dawka filgrastymu może być również podawana jako 24-godzinna ciągła infuzja podskórna. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%).

W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek PBPC zalecana dawka filgrastymu może być również podawana jako 24-godzinna ciągła infuzja podskórna lub w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę przez 5-7 kolejnych dni. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia

Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią (zespołem Kostmanna) z zaburzeniami cytogenetycznymi (patrz niżej).

Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub wykazują oznaki rozwoju białaczki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chemioterapia lekami cytotoksycznymi

Wzrost komórek nowotworowych

Ponieważ badania wykazały, że G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro, należy rozważyć poniższe ostrzeżenia.

G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chemioterapia lekami cytotoksycznymi

Inne specjalne środki ostrożności

U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chemioterapia lekami cytotoksycznymi

Inne specjalne środki ostrożności

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mobilizacja PBPC

Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34⁺ oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mobilizacja PBPC

Zdrowi dawcy przed alogenicznym przeszczepem PBPC

Po wprowadzeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano u zdrowych dawców działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność i hipoksja). W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia działań niepożądanych dotyczących płuc należy rozważyć przerwanie leczenia filgrastymem oraz zapewnić odpowiednią opiekę lekarską.

U zdrowych dawców często zgłaszano duszność, a inne działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach i hipoksja) zgłaszano niezbyt często. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia działań niepożądanych dotyczących płuc należy rozważyć przerwanie leczenia filgrastymem oraz zapewnić odpowiednią opiekę lekarską.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Inne szczególne środki ostrożności

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym najczęstszym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy (łagodny lub umiarkowany u 10% pacjentów i silny u 3% pacjentów).

Zgłaszano również występowanie choroby "przeszczep przeciwko gospodarzowi" (ang. Graft versus Host Disease, GvHD) (patrz niżej punkt c).

Podczas mobilizacji PBPC u zdrowych dawcównajczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy. U dawców obserwowano leukocytozę, a po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy obserwowano u nich również małopłytkowość. Zgłaszano też występowanie powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były zakończone zgonem.

U pacjentów z SCN najczęstszymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi filgrastymowi były ból kości, uogólniony ból mięśniowo-szkieletowy i powiększenie śledziony. U leczonych filgrastymem pacjentów z neutropenią wrodzoną wystąpiły zespoły mielodysplastyczne (MDS) lub białaczka (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii i u zdrowych dawców poddanych mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej, po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów notowano niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz niżej i punkt 4.4.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HIV jedynymi działaniami niepożądanymi konsekwentnie uważanymi za związane z podawaniem filgrastymu były bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kości oraz ból mięśniowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Tabela 1. Pacjenci z nowotworem złośliwym

Tabela 2. Działania niepożądane w badaniach klinicznych u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC

Tabela 3. Działania niepożądane w badaniach klinicznych u pacjentów z SCN

W wymienionych w tabelach zmieniły się rodzaje i częstość występownia działań niepożądanych notowanych podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych.

Aktualne podsumowanie profilu bezpieczeństwa – patrz wiersz wyżej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi" (ang. Graft versus Host Disease, GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 5.1).

U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach poprzedzającą autologiczny przeszczep szpiku kostnego zgłaszano zaburzenia naczyniowe. Zależność przyczynowa z filgrastymem nie została ustalona.

U pacjentów z rakiem leczonych filgrastymem notowano występowanie dny rzekomej.

Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z chorobą nowotworową

Sporadycznie donoszono o występowaniu zespołu Sweeta (ostrej dermatozy neutrofilowej z gorączką) u pacjentów z nowotworem złośliwym. Ponieważ jednak u znacznego odsetka tych pacjentów występowała białaczka, której związek z występowaniem zespołu Sweeta jest znany, zależność przyczynowa z leczeniem filgrastymem nie została ustalona.

W niektórych przypadkach zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, prowadzących do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), które mogą być śmiertelne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano u zdrowych dawców działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność i hipoksja) (patrz punkt 4.4).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń skóry. Szacowana na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania to niezbyt często.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza). Szacowana na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania to niezbyt często.

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z chorobą nowotworową

U pacjentów otrzymujących filgrastym występowały reakcje alergiczne po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. Zgłoszenia tych działań były częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek.

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typu nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. Zgłoszenia tych działań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z chorobą nowotworową

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów sierpowatokrwinkowych (patrz punkt 4.4). Częstość występowania jest nieznana.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów sierpowatokrwinkowych u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.4). Szacowana na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania to niezbyt często.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z chorobą nowotworową

U pacjentów z rakiem leczonych filgrastymem notowano występowanie dny rzekomej.

U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej. Szacowana na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania to niezbyt często.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców

U zdrowych dawców i u pacjentów, u których zastosowano czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF), odnotowano częste, ale zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano działania niepożądane w obrębie płuc (krwioplucie, krwotok płucny, naciek w płucach, duszność i hipoksja) (patrz punkt 4.4).

Niezbyt często obserwowano nasilenie objawów zapalenia stawów.

U 41% dawców obserwowano leukocytozę (WBC >50 x 10⁹/l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi <100 x 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z SCN

Do obserwowanych działań niepożądanych należy powiększenie śledziony (które w niewielu

przypadkach może mieć charakter postępujący) oraz małopłytkowość.

Do działań niepożądanych o możliwym związku z leczeniem filgrastymem i zazwyczaj występujących u <2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, powiększenie wątroby, ból stawów, łysienie, osteoporoza i wysypka.

Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

We wszystkich przypadkach powiększenia śledziony u pacjentów zakażonych wirusem HIV badanie fizykalne wykazało, że powiększenie śledziony było niewielkie lub umiarkowane, a przebieg kliniczny był łagodny; u żadnego pacjenta nie rozpoznano hipersplenizmu i żaden pacjent nie był poddany splenektomii. Powiększenie śledziony występuje często u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV i jest w różnym stopniu rozpoznawane u większości pacjentów z AIDS, dlatego jego związek przyczynowy z leczeniem filgrastymem jest niejasny.

Pacjenci z HIV

U <3% pacjentów zgłaszano związek leczenia filgrastymem z powiększeniem śledziony. We wszystkich przypadkach badanie fizykalne wykazało, że powiększenie śledziony było niewielkie lub umiarkowane, a przebieg kliniczny był łagodny; u żadnego pacjenta nie rozpoznano hipersplenizmu i żaden pacjent nie był poddany splenektomii. Powiększenie śledziony występuje często u pacjentów z zakażeniem HIV i jest w różnym stopniu rozpoznawane u większości pacjentów z AIDS, dlatego jego związek przyczynowy z leczeniem filgrastymem jest niejasny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Dzieci i młodzież

Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną , co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych.

Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (>18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież z SCN

Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem. Ich częstość szacowana na podstawie danych z badań klinicznych to "często".

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów

Immunogenność

W czterech badaniach klinicznych u żadnego ze zdrowych ochotników ani pacjentów z nowotworem złośliwym podczas leczenia produktem Filgrastim HEXAL nie wytworzyły się przeciwciała przeciw rekombinowanemu ludzkiemu G-CSF (ani wiążące, ani neutralizujące).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.9. Przedawkowanie

Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu.

Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Filgrastim HEXAL jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro właściwości pobudzające względem ludzkich komórek śródbłonka, które posiadają swoiste receptory dla G-CSF. W związku z tym wykazano, że G-CSF indukuje funkcje komórek śródbłonka związane z angiogenezą. Ponadto wykazano, że G-CSF zwiększa migrację neutrofilów w śródbłonku naczyniowym.

Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 146 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny do profilu farmakokinetycznego produktu referencyjnego.

W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny do profilu farmakokinetycznego produktu referencyjnego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja

Eliminacja filgrastymu ma przebieg nieliniowy w odniesieniu do dawki, a jego klirens zmniejsza się w miarę zwiększenia dawki. Wydaje się, że główną drogą eliminacji filgrastymu jest klirens z udziałem neutrofilów, który ulega wysyceniu w przypadku stosowania większych dawek. Jednak w przypadku wielokrotnego podawania klirens filgrastymu zwiększa się, gdy zwiększa się liczba neutrofilów.